La principal causa del enfisema es el tabaco, incluso el tabaco pasivo, o sea, respirar el humo del cigarrillo de otra persona. Dejar de fumar es esencial para que el paciente con enfisema pueda vivir mejor.
Otra causa del enfisema, que afecta del 1 al 2% de los portadores de dicha enfermedad, es la deficiencia de una proteína llamada alfa-1 antitripsina. La deficiencia de esta se transmite genéticamente.